Utilitat de l’ferro en el tractament de l’trastorn per dèficit d’atenció i hiperactivitat | Annals de Pediatria

Introducció

El ferro és necessari per a un adequat desenvolupament de sistema nerviós central (SNC), exercint un paper important en la sinaptogènesi, dendritogénesis, mielinització, metabolisme energètic cerebral i en els sistemes de neurotransmissió (sistemes dopaminèrgic, serotoninèrgic i GABAèrgic) 1. Des de fa 4 dècades són molts els estudis que han comprovat, ja sigui mitjançant tests neuropsicològics o proves neurofisiològiques, que la ferropènia en nens (fins i tot sense anèmia) s’ha relacionat amb alteracions de el desenvolupament psicomotor, problemes conductuals-emocionals i diversos trastorns de l’aprenentatge que inclouen el retard de l’llenguatge, la dislèxia, la discalcúlia, els problemes de memòria visuoespacial i la inatención2-4. Sembla que els 2 primers anys de vida són un “període crític” en què uns adequats nivells de ferro a nivell de l’SNC són necessaris per a un correcte desenvolupament psicomotor5. En escolars, el tractament amb ferro de nens ferropénicos (amb i sense anèmia) sembla corregir en moltes ocasions el trastorn neurocognitiu secundario6,7.

El ferro exerceix un paper fonamental en l’adequat funcionament de sistema dopaminèrgic, en particular a l’ésser coenzim de la tirosina hidroxilasa (encarregada de la síntesi de dopamina) i de la monoaminoxidasa (encarregada de la degradació de dopamina). El ferro es localitza a nivell cerebral al costat de les neurones dopaminèrgiques i sembla que el seu dèficit (ferropènia) disminueix la densitat de receptors D2 i D4, a l’igual que altera la seva funcionamiento8. A nivell comportamental, l’alteració de l’metabolisme de la dopamina es tradueix en trastorns en la memòria, aprenentatge, atenció, inhibició i funcions executives, per la qual cosa no és d’estranyar que la dopamina es consideri clau en la fisiopatologia de el trastorn per dèficit d’atenció i hiperactivitat (TDAH) setembre.

el TDAH és la malaltia neuropsiquiàtrica més freqüent en la infància i adolescència, afectant el 4,5% dels escolars españoles10. Es caracteritza per la combinació variable de símptomes d’inatenció, inquietud motriu i impulsivitat, en una intensitat que provoca alteracions funcionals en diversos àmbits de la vida d’el pacient. Es poden diferenciar 3 subgrups: el TDAH de predomini inatencional, el TDAH hiperactiu i el TDAH mixt. L’etiologia de l’TDAH és multifactorial, sent probablement el resultat de la combinació de factors genètics (taxa d’heretabilitat: 0,76), factors ambientals i factors biològics (neurotransmissors). Les evidències que apunten a una possible disfunció dopaminèrgica són diverses: la majoria dels gens implicats estan relacionats amb el metabolisme de la dopamina (gen de l’receptor D2, gen de el receptor D4 DRD4, gen de l’transportador de dopamina DAT1 …), és la diana terapèutica dels principals tractaments farmacològics (metilfenidat i dexanfetamina) i els recents estudis de neuroimatge funcional mostren una disfunció dopaminèrgica a nivell dels circuits frontoestriatals.

En els últims anys, diversos estudis demostren que hi ha una relació ferro- dopamina-TDAH, proporcionant evidències cada vegada més consistents que relacionen el TDAH amb el metabolisme de l’hierro11. En canvi, l’eficàcia de la correcció de la ferropènia mitjançant suplements fèrrics en els pacients amb TDAH ha estat escassament estudiada, de manera que l’objectiu del nostre treball ha estat analitzar l’impacte de la ferropènia en els símptomes de pacients amb TDAH i el possible benefici de la correcció mitjançant suplements fèrrics dels dipòsits de ferro en el control de la simptomatologia d’aquest trastorn.

pacients i mètodes

l’estudi va ser prospectiu i va incloure a tots els pacients de 6-17 anys d’edat diagnosticats de TDAH en el Servei de Neurologia Infantil de l’Hospital Niño Jesús de Madrid. Tots els pacients van ser diagnosticats per un neuròleg infantil d’acord amb els criteris de “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition” (DSM-IV). Els símptomes es van quantificar mitjançant test específics de TDAH: als pares se’ls va aplicar l’escala de Swanson, Nolan i Pelham (SNAP-IV) i als professors se’ls va aplicar l’Escala d’Avaluació de el Trastorn per Dèficit d’Atenció i Hiperactivitat (Edah) 12 En l’anamnesi es va preguntar per la presència de comorbiditat neurològica (alteracions de el desenvolupament psicomotor, trastorns d’aprenentatge, tics i epilèpsia), comorbiditat psiquiàtrica i específicament per la presència dels criteris diagnòstics de la síndrome de cames inquietes (SCI) 13.Es va excloure a tots aquells pacients amb alteració cognitiva (quocient intel·lectual

La ferropènia es va determinar mitjançant la quantificació de ferritina sèrica, que és un compost que es relaciona amb les reserves totals de ferro de l’organisme, sent el marcador més precoç de ferropenia14. Valors per sota de 10-12ng / ml reflecteixen que els dipòsits en la medul·la òssia són insuficients, per la qual cosa es desenvoluparà anèmia, però la simptomatologia neurològica per disminució de ferro a nivell de l’SNC pot aparèixer abans de la presència de anèmia.

en tots els pacients, es va realitzar una analítica de sang en la qual es va determinar hemograma, ferritina, hormones tiroïdals (TSH i T4 lliure), així com un electroencefalograma (EEG) de vigília segons el sistema internacional (10-20).

Aquells pacients amb ferropènia se’ls va oferir tractament amb sulfat ferrós (4mg / kg / dia, màxim 80mg / dia) durant 3 mesos, amb control analític (hemograma i ferritina) i clínic posterior (i ncluyendo escales SNAP-IV i Edah).

L’anàlisi estadística es va realitzar mitjançant el programari SPSS vs.12.0 per a la comparativa entre els símptomes d’aquells pacients amb i sense ferropènia, i per comparar l’eficàcia de l’tractament amb suplements fèrrics entre el grup de el TDAH inatent i el TDAH no inatent, usant la prova de la chi a el quadrat de Pearson.

Resultats

el nombre de pacients inclosos en l’estudi va ser 60: 12 xiquetes i 48 xiquets, amb una mitjana d’edat de 9,02 anys (rang 6-14). El subtipus inatent va ser el més freqüent (53,3%). La majoria dels pacients (63,33%) van presentar ferropènia. L’hemoglobina, l’hematòcrit i el volum corpuscular mitjà van ser normals per la seva edat en tots els pacients de l’estudi. Les característiques clíniques dels grups amb i sense ferropènia es descriuen a la taula 1.

Taula 1.

Característiques clíniques dels pacients (segons nivells de ferritina)

Ferritina ≤ 30 Ferritina > 30 χ2
Nombre 38 (63,33%) 22 (36 , el 66%)
Edat (anys) mitjana D’ 9,5 ± 3,05 7,95 ± 1,76
Comorbiditat psiquiàtrica 7/38 (18,42%) 4/22 (18,18%) p = 0,63
Comorbiditat neurològica 14 / 38 (36,84%) 8/22 (36,36%) p = 0,59
antecedents de Epil epsia 5/38 (13,16%) 3/22 (13,64%) p = 0,62
Tics 10/38 (26,31%) 3/22 (13,64%) p = 0,16
Subtipus
TDAH inatents 25/38 (65,79%) 7/22 (31,18%) p = 0,01
TDAH no inatents 13/38 (34,21%) 15/22 (68,82 %)
Síndrome cames inquietes probable 4/32 (12,5%) 1/21 (4,77%) p = 0,33
Anomalies paroxístiques electroencefalogràfiques 4/38 (10 , 53%) 5/22 (22,73%) p = 0,183

A l’comparar els pacients amb i sense ferropènia, el subtipus inatent va ser el més freqüent entre aquells amb valors de ferritina sèrica

ng / ml (67,79% vs. 31,18%; p = 0,01). No vam trobar diferències estadísticament significatives en la resta de variables clíniques. Trobem més pacients amb criteris clínics compatibles amb SCI probable en el grup de pacients amb ferropènia (12,5% vs 4,77%), encara que sense arribar a assolir una significació estadística.

Vuit dels pacients havien presentat un quadre d’epilèpsia previ que estava controlat en el moment de la diagnosi (13,33%). Només un d’ells estava rebent tractament antiepilèptic durant l’estudi (levetiracetam). En l’EEG es van objectivar anomalies epileptiformes subclíniques en 9 pacients (15%), dels quals la majoria no havien presentat prèviament crisis epilèptiques (7/9).

Dels 38 pacients als quals se’ls va oferir tractament amb suplements fèrrics, només van acceptar iniciar 17 (44,74%). Als 3 mesos es va realitzar un control clínic en què es van tornar a quantificar els símptomes mitjançant escales específiques (SNAP-IV i Edah), i es va comparar amb la seva situació basal.La resposta a el tractament es va classificar com: “no resposta” en aquells pacients en què el tractament amb suplements fèrrics no havia millorat la simptomatologia, per la qual cosa es va iniciar tractament específic amb estimulants (metilfenidat); “Resposta parcial” en aquells en què s’havia produït una millora parcial dels símptomes però que van requerir iniciar tractament específic amb estimulants (metilfenidat), i “resposta completa” en aquells pacients en què el control dels símptomes havia estat complet (quantificat per escales específiques de TDAH) i no van necessitar tractament amb estimulants.

de manera global, en aquests 17 pacients, els efectes de l’tractament van ser: resposta completa en 5 (29,41%), “resposta parcial” en 4 (23,53%) i “no resposta” en 8 (47,06%). A l’comparar l’eficàcia de l’tractament entre el subtipus inatent i el subtipus no inatent (hiperactiu i mixt), els suplements fèrrics van ser més efectius en el grup de TDAH inatent (fig. 1). Així, dels 8 pacients de l’subtipus no inatent, el tractament no va ser efectiu en 7 ( “no resposta”) i en un la resposta va ser parcial. Dels 9 de el subtipus inatent, la resposta a el tractament va ser completa en 5 (55%), la resposta va ser parcial en 3 i en un el tractament no va ser eficaç en un ( “no resposta”). La probabilitat d’obtenir una resposta completa dels símptomes després del tractament amb suplements fèrrics va ser major en els pacients amb TDAH inatent (5 pacients) que en els TDAH no inatent (cap pacient) (χ2 p = 0,02).

no resposta: no millora dels símptomes, va requerir tractament amb estimulants. Resposta parcial: millora parcial de la simptomatologia, va requerir tractament amb estimulants. Resposta completa: control complet dels símptomes, no va requerir tractament amb estimulants. a
Figura 1.

No resposta: no millora dels símptomes, va requerir tractament amb estimulants. Resposta parcial: millora parcial de la simptomatologia, va requerir tractament amb estimulants. Resposta completa: control complet dels símptomes, no va requerir tractament amb estimulants.

(0,06MB).

dels 2 pacients amb probable SCI que van rebre tractament amb ferro, en cap va desaparèixer la simptomatologia, encara que els valors de ferritina sèrica després dels suplements de ferro per via oral seguien sent menors de 30ng / ml. Cap dels pacients que van rebre tractament amb ferro van referir efectes secundaris de consideració.

Conclusions

La ferropènia sembla alterar el funcionament de sistema dopaminèrgic en el SNC i contribueix a l’aparició de símptomes d’inatenció, hiperactivitat i impulsivitat característics de els pacients amb TDAH. En la literatura mèdica són diversos els estudis que relacionen el ferro en la fisiopatologia de l’TDAH:

  • Cortese en 2011 va realitzar estimacions de l’ferro cerebral mitjançant ressonància magnètica cranial en 18 nens amb TDAH i 18 controls, objectivant concentracions inferiors de ferro a nivell talàmic en els pacients amb TDAH15.

  • Diversos estudis de casos-control objectiven que la ferropènia (definida per nivells baixos de ferritina sèrica ) és més freqüent en els nens amb TDAH que en controls sanos16-18.Aunque hi ha diversos estudis que no han trobat relació entre el TDAH i la ferritina19,20, un recent metaanàlisi realitzada per Tan en 2011 dels 5 principals estudis va concloure que els nivells baixos de ferritina sèrica es relacionen amb major susceptibilitat de presentar TDAH en la infància (p = 0,003) 11.

  • la ferritina s’ha relacionat inversament amb la severitat de l’TDAH en diversos estudis, de manera que els nens amb valors més baixos de ferritina sèrica van ser els més inatents, impulsius i hiperactivos21-24.

  • També s’ha demostrat una correlació positiva entre ferritina i una sensibilitat a el tractament amb psicoestimulants, de manera que seria necessària una major quantitat de medicació estimulant en nens amb TDAH i ferropènia per controlar els síntomas22.

  • Fins al 65-80% dels nens amb TDAH presenten algun tipus de trastorn comòrbid, especialment psiquiàtric. En 2 estudis la ferropènia es va relacionar significativament amb major probabilitat de presentar comorbiditats psiquiàtriques: grau de oposicionismo17 i trastorns de comportamiento23.

En el nostre estudi, el 63,3% dels pacients amb TDAH van presentar nivells de ferritina sèrica inferiors a 30ng / ml, un percentatge una mica menor que el descrit en estudis previos21 però que reflecteix l’alta incidència de ferropènia en aquest grup de pacients.

Encara que aquestes troballes indiquen que el tractament amb ferro podria suposar una millora en els símptomes de TDAH, són molt pocs estudis els que han avaluat el tractament amb ferro en aquests pacients. A part de comunicacions de casos aïllats en què refereixen millora dels símptomes després del tractament amb ferro per via oral25, només hi ha 2 treballs que hagin estudiat l’eficàcia de l’tractament amb suplements fèrrics en els pacients amb TDAH. El primer a proposar tractament amb ferro va ser Sever, el 1997, a 14 nens de 7-11 anys diagnosticats de TDAH als quals se’ls va administrar citrat ferrós durant 30 dies (5mg / kg / dia), independentment dels valors de ferritina. Es va quantificar la simptomatologia abans i després de l’tractament mitjançant l’escala Conners Rating Scale per a pares i professors. Van trobar que l’augment de la ferritina sèrica es va relacionar amb una disminució de la simptomatologia de TDAH segons els pares, no trobant aquesta relació en les valoracions dels profesores26. El segon treball és un estudi cas-control publicat el 2008 per Konofal a 23 pacients no anèmics de 5-8 anys d’edat amb ferritina sèrica

ng / ml27. Va comparar un grup de 18 pacients als quals es va administrar sulfat ferrós (80mg / dia) durant 12 setmanes amb un grup de 5 pacients als quals se’ls va administrar placebo. Objectivar un descens significatiu en les puntuacions obtingudes en l’escala Attention Deficit Hyperactivity Disorder Rating Scale (ADHD-RS) de pares (p0,008) i en la impressió clínica global (p0,01), sense trobar diferències en les puntuacions de l’escala Conners Rating Scale per a pares i professors. El tractament va ser especialment efectiu en disminuir els valors d’inatenció de la ADHD-RS.

La definició de “ferropènia” basant-nos en els valors de ferritina sèrica és molt variable segons els diferents estudis, variant entre 12-45ng / ml28. Nosaltres ens hem basat l’estudi realitzat per Konofal et al., En què consideren que tenen ferropènia aquells valors de ferritina sèrica ≤ 30ng / ml27. En altres afeccions, com la SCI, hi ha estudis que recomanen iniciar tractament amb suplements fèrrics en cas de valors de ferritina ≤ 50ng / ml29,30. Tot i que la xifra de ferritina sèrica de 30ng / ml pot semblar molt elevada i en molts casos es considera normal, el que determina la necessitat d’un tractament amb suplements fèrrics és la quantitat de ferro en el líquid cefaloraquidi (LCR), que es troba en forma de ferritina. De fet, es he demostrat que els valors de ferritina sèrica poden ser normals en subjectes amb escassa ferritina en el LCR31.

En la nostra sèrie, el tractament durant 3 mesos amb suplements fèrrics va aconseguir un control complet dels símptomes en 5 dels 17 pacients tractats (29,41%). A l’analitzar per subtipus, el tractament va ser efectiu (desaparició de la simptomatologia sense necessitat de tractament amb estimulants) en el 55% dels inatents i en cap dels altres subgrups; es va obtenir una resposta parcial al 33,3% dels inatents i en el 12,5% dels no inatents, i no va produir cap canvi en la simptomatologia en el 11,1% dels inatents i en el 87,5% de el grup dels no inatents. Per tant, la probabilitat d’obtenir una resposta completa després dels suplements fèrrics va ser major en els pacients amb TDAH inatents (p = 0,02).

A la nostra mostra, la ferropènia va ser més freqüent en els pacients amb TDAH subtipus inatent (65,79% vs. 31,18%; p = 0,01). Encara que la relació ferro i TDAH s’ha estudiat en diversos estudis, hi ha molt poques referències pel que fa als subtipus de TDAH. Hi ha 2 treballs que, al contrari que el nostre, troben una relació entre el grau de ferropènia i el grau d’hiperactivitat-impulsivitat, encara que sense arribar significació estadística21,23. En canvi, nombrosos estudis afirmen que la ferropènia en nens sans s’associa a problemes d’atenció, el que seria compatible amb les troballes del nostre trabajo3,5,7.

En els últims anys hi ha cada vegada major evidència d’una relació bidireccional entre epilèpsia i TDAH. Així, el 30-40% dels pacients epilèptics presenten simptomatologia característica de TDAH, d’aquesta manera el principal trastorn neuropsiquiàtric en nens escolars epilépticos32. Així mateix, en pacients amb TDAH és més freqüent que presentin anomalies epilèptiques electroencefalogràfiques en vigília que en la població general: 6-7,5% 33,34, aconseguint en son fins i tot el 51% 35. Probablement comparteixin una mateixa base fisiopatològica, encara que els motius d’aquesta relació continuen sense conèixer-se per completo36. En la nostra sèrie, el 13,3% referia història prèvia d’epilèpsia i el 15% presentava anomalies epileptiformes en l’EEG.Aquests percentatges, una mica més grans que els descrits en altres sèries, poden ser deguts a la naturalesa del nostre centre, un hospital de tercer nivell amb una unitat específica per al tractament d’epilèpsia infantil, el que fa que molts dels pacients seguits tinguin història prèvia de epilèpsia.

l’altre trastorn en el qual també hi ha una relació bidireccional amb el TDAH és la SCI, de manera que un 25% dels nens amb SCI tenen criteris diagnòstics de TDAH i un 12-35% de els nens amb TDAH presenten símptomes d’SPI14. El SCI es caracteritza per una necessitat urgent de moure les cames habitualment acompanyada d’una sensació desagradable, símptomes que milloren amb el moviment i empitjoren en repòs i a la fi de el dia. Tots dos trastorns comparteixen un similar mecanisme fisiopatològic basat en la ferropènia i en el trastorn de sistema dopaminérgico37. En els nens amb TDAH, la ferropènia és un factor de risc per desenvolupar SPI38 i un estudi va demostrar que en aquells pacients amb TDAH que s’associaven SCI els valors de ferritina eren menores15. Encara que sembla demostrat que l’aportació de suplements orals de ferro millora dels símptomes de SCI en els pacients amb ferropènia, no ho hem objectivat en la nostra sèrie (cap dels 2 pacients tractats van millorar la simptomatologia de SCI). Podria ser degut al fet que, tot i els suplements de ferro, van ser els 2 únics pacients que no van aconseguir valors de ferritina majors de 30ng / ml.

El TDAH és un quadre clínic d’una enorme heterogeneïtat clínica resultant de la combinació de diversos subtipus clínics i una alta comorbiditat neurològica i psiquiàtrica. A més, la seva fisiopatologia és complexa i en ella intervenen nombrosos factors ambientals, biològics i genètics. La conseqüència d’aquesta complexitat és que “no ha 2 pacients TDAH iguals”. Per tant, no podem esperar que la ferropènia sigui una troballa constant en els nens amb TDAH, però sí que sigui un factor causal en alguns dels pacients amb TDAH.

Les limitacions del nostre estudi són fonamentalment l’escàs mida de la mostra, no haver pogut obtenir informació de part de l’professorat i no haver comparat l’eficàcia de l’tractament amb un grup control a què se li administrés placebo.

Aquest és el primer estudi publicat en el nostre coneixement en el qual s’estudia la relació de la ferropènia en funció dels diferents subtipus de TDAH. Hem trobat una clara relació entre nivells baixos de ferritina i el subtipus inatent, de manera que els TDAH inatents van ser els que més freqüentment van presentar ferropènia i els que millor van respondre a l’tractament amb suplements fèrrics. Encara que són necessaris més estudis doble cec sobre l’eficàcia dels suplements de ferro per via oral en els pacients amb TDAH, considerem que el tractament amb suplements fèrrics pot ser una alternativa eficaç en el tractament de pacients amb TDAH i ferropènia, especialment en aquells amb subtipus inatent.

conflicte d’interessos

Els autors declaren no tenir cap conflicte d’interessos.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *