Utilità di ferro nel trattamento del disturbo di attenzione e del deficit di iperattività | Annali della pediatria

Introduzione

Il ferro è necessario per uno sviluppo adeguato del sistema nervoso centrale (CNS), svolgendo un ruolo importante nella sinaptoogenesi, dendriteGenesis, mielinizzazione, metabolismo cerebrale Sistemi di energia e neurotrasmissioni (sistemi dopaminergici, serotoninergici e gabaergici) 1. Per 4 decenni, ci sono molti studi che sono stati dimostrati, attraverso test neuropsicologici o test neurofisiologici, che la ferropenia nei bambini (anche senza anemia) è stata correlata alle alterazioni dello sviluppo psicomotorio, problemi comportamentali e vari disturbi dell’apprendimento che includono Il ritardo del linguaggio, dislessia, discalculia, problemi di memoria visuospaziale e disattenzione2-4. Sembra che i primi 2 anni di vita siano un “periodo critico” in cui sono necessari livelli adeguati di ferro al livello SNC per lo sviluppo psicomotorio appropriato5. Negli scolari, il trattamento del ferro dei bambini ferrofenici (con e senza anemia) sembra essere corretto in molte occasioni il disordine neurocognitivo secondario6.7.

ferro esercita un ruolo fondamentale nel corretto funzionamento del sistema dopaminergico, in Particolare è il coenzima della tirosina idrossilasi (responsabile della sintesi della dopamina) e della monoaminoxidasi (responsabile della degradazione della dopamina). Il ferro si trova a livello cerebrale insieme ai neuroni dopaminergici e sembra che il suo deficit (ferropenia) diminuisca la densità dei recettori D2 e D4, nonché altera il suo funzionamento8. A livello comportamentale, l’alterazione del metabolismo della dopamina si traduce in disordini di memoria, apprendimento, attenzione, attenzione, inibizione e funzioni esecutive, quindi non sorprende che la dopamina sia considerata la chiave nella fisiopatologia del disturbo da deficit di attenzione e nell’iperattività (ADHD) 9.

ADHD è la malattia neuropsichiatria più frequente nell’infanzia e nell’adolescenza, che influenza il 4,5% degli scolari spagnoli10. È caratterizzato dalla variabile combinazione di sintomi di disattenzione, preoccupazione di guida e impulsività, in un’intensità che provoca alterazioni funzionali in diverse aree della vita del paziente. È possibile differenziare 3 sottogruppi: ADHD di predominanza inattiva, ADHD iperattivo e ADHD misto. L’eziologia dell’ADHD è multifattoriale, probabilmente il risultato della combinazione di fattori genetici (tasso di ereditarietà: 0,76), fattori ambientali e fattori biologici (neurotrasmettitori). Le prove che puntano a una possibile disfunzione dopaminergica sono diverse: la maggior parte dei geni coinvolti sono legati al metabolismo della dopamina (gene del recettore D2, gene del recettore DRD4, Gene del trasportatore della dopamina DOPA …), è il terapeutico target dei principali trattamenti farmacologici (metilfenidato e Desanfetamina) e i recenti studi di neuroimaging funzionale mostrano una disfunzione dopaminergica a livello di circuiti froinstrialici.

Negli ultimi anni, diversi studi dimostrano che c’è una relazione di ferro – Dopamine-ADHD, fornendo evidenze sempre più coerenti che relazionarsi adhd con il metabolismo di ferro11. Al contrario, l’efficacia della correzione della ferrropenia attraverso gli integratori ferrosi nei pazienti con ADHD è stata a malapena studiata, in modo che l’obiettivo del nostro lavoro sia stato quello di analizzare l’impatto della ferropenia nei sintomi dei pazienti con ADHD e il possibile vantaggio di Correzione attraverso integratori ferici di serbatoi di ferro nel controllo dei sintomi di questo disturbo.

Pazienti e metodi

Lo studio è stato prospettico e compreso tutti i pazienti 6-17 anni di età diagnosticati da ADHD nel servizio di neurologia dei bambini di L’ospedale del bambino Jesús de Madrid. Tutti i pazienti sono stati diagnosticati da un neurologo figlio in base ai criteri di “manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quarta edizione” (DSM-IV). I sintomi sono stati quantificati da specifici test ADHD: i genitori sono stati applicati alla scala di Swanson, Nolan e Pelham (Snap-IV) e gli insegnanti sono stati applicati alla scala di valutazione del deficit di attenzione e del disturbo dell’iperattività (EDAH) 12 nell’anamnesis si chiese dalla presenza di Comorbilità neurologica (alterazioni dello sviluppo psicomotorio, disturbi di apprendimento, tics e epilessia), comorbilità psichiatrica e specificamente dalla presenza dei criteri diagnostici della sindrome delle gambe irrequieti (SPI) 13.Tutti i pazienti con alterazione cognitiva (quoziente intellettuale

sono stati esclusi sono stati determinati dalla quantificazione della ferritina sierica, che è un composto che è correlato alle riserve totali di ferro dell’organismo, essendo il marcatore più precoz di ferropenia14. Valori. Valori Sotto 10-12NG / ML riflettono che i depositi del midollo osseo sono insufficienti, quindi verrà sviluppata anemia; ma i sintomi neurologici dovuti alla diminuzione del ferro a livello SNC possono apparire prima della presenza di anemia.

In tutti i pazienti, Un’analisi del sangue è stata effettuata in quale emogramma, ferritina, ormoni tiroidei (TSH e GRATUITI T4) è stato determinato, così come un elettroencefalogramma (EEG) di veglia secondo il sistema internazionale (10-20).

quei pazienti con ferrolia sono stati offerti un trattamento con solfato ferroso (4 mg / kg / giorno, massimo 80 mg / die) per 3 mesi; con controllo analitico (emogramma e ferritina) e il clinico successivo (i Ncluding Snap-IV e EDAH scale).

L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software SPSS vs.12.0 per il confronto tra i sintomi dei pazienti con e senza ferropenia e confrontare l’efficienza del trattamento con supplementi ferri Il Gruppo ADHD disattento e ADHD non disattento, utilizzando il test Chi a Pearson Square.

Risultati

Il numero di pazienti inclusi nello studio era di 60: 12 ragazze e 48 bambini, con un’età media di 9,02 anni (Intervallo 6-14). Il sottotipo disattento era il più frequente (53,3%). La maggior parte dei pazienti (63,33%) ha presentato la ferropenia. L’emoglobina, l’ematocrito e il volume corpuscolare medio erano normali per la loro età in tutti i pazienti nello studio. Le caratteristiche cliniche dei gruppi con e senza una ferrolia sono descritte nella tabella 1.

tabella 1.

Caratteristiche cliniche dei pazienti (secondo i livelli di ferritina)

Ferritin ≤ 30 Ferritin > 30 χ2
numero 38 (63.33%) 22 (36, 66% )
età (anni) media di 9.5 ± 3.05 7,95 ± 1,76
comorbilità psichiatrica 7/38 (18.42%) 4/22 (18,18% ) p = 0.63
comorbilità neurologica 14/38 (36.84%) 8 / 22 (36,36%) P = 0,59
Sfondo di Epil. EPSIA 5/38 (13,16%) 3/22 (13.64%) P = 0.62
TICS 10/38 (26,31%) 3/22 (13.64%) P = 0,16
sottotipo
Aggiungi Intentos 25/38 (65.79%) 7/22 (31,18%) P = 0,01
Non -intanty adhd 13/38 (34.21%) 15/22 (68,82%)
Sindrome Pronte gambe probabilmente 4/32 (12,5%) 1/21 (4,77%) p = 0.33
Anomalie in parossido elettroencefalografico 4/38 (10, 53%) 5/22 (22.73%) p = 0.183

Quando si confrontano i pazienti con e senza ferropenia, il sottotipo disattento era il più frequente tra quelli con valori di ferritina sierica

ng / ml ( 67,79% vs. 31,18%; p = 0,01). Non troviamo differenze statisticamente significative nel resto delle variabili cliniche. Troviamo più pazienti con criteri clinici compatibili con SPI probabilmente nel gruppo di pazienti con ferrolia (12,5% rispetto al 4,77%), sebbene senza raggiungere un significato statistico.

Otto dei pazienti avevano presentato un dipinto dell’epilessia precedente quello è stato controllato al momento della diagnosi (13,33%). Solo uno di loro stava ricevendo un trattamento antiepilettico durante lo studio (Levetiracetam). Nel CEEG, le anomalie epilettiforme subcliniche sono state osservate in 9 pazienti (15%), di cui la maggioranza non ha precedentemente presentato crisi epilettiche (7/9).

dei 38 pazienti che offrivano loro il trattamento con ferroso Supplementi, hanno solo accettato di avviarlo 17 (44,74%). A 3 mesi è stato effettuato un controllo clinico in cui i sintomi sono stati quantificati da specifiche scale (Snap-IV ed EDA), ed è stata confrontata con la loro situazione di base.La risposta al trattamento è stata classificata come: “Nessuna risposta” in quei pazienti in cui il trattamento con integratori ferrico non aveva migliorato i sintomi, è stato avviato un trattamento specifico con stimolanti (metilfenidato); “Risposta parziale” in quelli in cui un parziale miglioramento si è verificato dai sintomi ma richiesto di avviare un trattamento specifico con stimolanti (metilfenidato) e “risposta completa” in quei pazienti in cui il controllo dei sintomi era stato completo (quantificato da specifiche scale di ADHD ) e non ha bisogno di trattamento con stimolanti.

Globalmente, in questi 17 pazienti, gli effetti del trattamento erano: risposta completa in 5 (29,41%), “risposta parziale” in 4 (23,53%) e ” Nessuna risposta “in 8 (47,06%). Quando si confronta l’efficacia del trattamento tra il sottotipo disattento e il sottotipo non disattento (iperattivo e misto), gli integratori ferri sono stati più efficaci nel gruppo ADHD disattento (figura 1). Pertanto, degli 8 pazienti del sottotipo non disattento, il trattamento non era efficace in 7 (“Nessuna risposta”) e in uno la risposta era parziale. Delle 9 del sottotipo disattento, la risposta al trattamento è stata completa in 5 (55%), la risposta è stata parziale in 3 e in uno il trattamento non era efficace in uno (“Nessuna risposta”). La probabilità di ottenere una risposta completa dai sintomi dopo il trattamento con integratori ferrosi era più elevato nei pazienti con ADHD disattento (5 pazienti) rispetto a ADHD non disattento (nessun paziente) (χ2 p = 0,02).

Nessuna risposta: non ho migliorato i sintomi, il trattamento richiesto con gli stimolanti. Risposta parziale: miglioramento parziale della sintomatologia, trattamento richiesto con stimolanti. Risposta completa: il controllo completo dei sintomi, non ha richiesto il trattamento con stimolanti.
figura 1.

Nessuna risposta: nessun miglioramento dei sintomi, trattamento richiesto con Stimolanti. Risposta parziale: miglioramento parziale della sintomatologia, trattamento richiesto con stimolanti. Risposta completa: il controllo completo dei sintomi, non ha richiesto il trattamento con stimolanti.

(0,06 MB).

dei 2 pazienti con Possibile SPI che ha ricevuto il trattamento con il ferro, in nessuno scomparvero i sintomi, sebbene i valori dei ferricina sierica dopo I supplementi di ferro oralmente, erano ancora meno di 30ng / ml. Nessuno dei pazienti che ha ricevuto il trattamento del ferro ha riportato gli effetti collaterali della considerazione.

Conclusioni

La ferropenia sembra modificare il funzionamento del sistema dopaminergico nel SNC e contribuisce alla comparsa di sintomi di disattenzione, iperattività e caratteristica impulsionistica di Pazienti con ADHD. Nella letteratura medica ci sono diversi studi che si riferiscono a ferro in ADHD Patofisiologia:

  • cortese nel 2011 ha eseguito stime del ferro cerebrale mediante risonanza magnetica cranica in 18 bambini con ADHD e 18 controlli, obiettivi Concentrazioni di ferro inferiori a un livello talamico in pazienti con ADH15.

    Vari studi di controllo del caso-controllo oggetto che la ferropenia (definita da bassi livelli di ferritina sierica) è più frequente nei bambini con ADHD che in controlli sani16-18. Allora ci sono Diversi studi che non hanno trovato una relazione tra ADHD e Ferritina19, una recente meta-analisi eseguita dai 5 studi principali ha concluso che i bassi livelli di ferritina sierica sono legati alla maggiore suscettibilità di presentare ADHD in infanzia (P = 0,003) 11.

  • Ferritina è inversamente collegato con la gravità dell’ADHD in diversi studi, in modo che i bambini con valori La ferritina sierica inferiore era la più accettata, impulsiva e iperattiva21-24.

  • È stata anche mostrata una correlazione positiva tra Ferritina e una sensibilità al trattamento con psicostimulanti, quindi sarebbe necessario una maggiore quantità di farmaci stimolante nei bambini con ADHD e Ferropenia per controllare i sintomi22.

  • fino al 65-80% dei bambini con ADHD presentano una sorta di disturbo comorbido, specialmente psichiatrico. In 2 studi, la ferrropenia è stata significativamente correlata più probabilità di presentare comorbidità psichiatriche: il grado di opposizione17 e disturbi comportamentali23.

Nel nostro studio, il 63,3% dei pazienti con ADHD ha presentato il siero I livelli di ferritina meno di 30NG / ML, una percentuale un po ‘più bassa di quella descritta in precedenti studi21, ma riflette l’alta incidenza della ferrropenia in questo gruppo di pazienti.

Sebbene questi risultati indichino che il trattamento del ferro potrebbe supporre un miglioramento dei sintomi ADHD, ci sono pochissimi studi che hanno valutato il trattamento in ferro in questi pazienti. Oltre alle comunicazioni del caso isolate in cui si riferisce al miglioramento dei sintomi dopo il trattamento con il ferro da parte di ORALY25, ci sono solo 2 posti di lavoro che hanno studiato l’efficacia del trattamento con integratori ferrosi nei pazienti con ADHD. Il primo a proporre un trattamento di ferro è stato severy, nel 1997, in 14 figli di 7-11 anni con diagnosi di ADHD a cui hanno amministrato il citrato ferroso per 30 giorni (5 mg / kg / die), indipendentemente dai valori di ferritina. La sintomatologia è stata quantificata prima e dopo il trattamento attraverso la scala della scala di valutazione del Conners per genitori e insegnanti. Hanno scoperto che l’aumento della ferritina sierica era correlata a una diminuzione della sintomatologia ADHD secondo i genitori, non trovando questa relazione nelle valutazioni degli insegnanti26. Il secondo lavoro è uno studio del caso-controllo pubblicato nel 2008 da Konofal in 23 pazienti non anemici di 5-8 anni con siero ferritin

ng / ml27. Ha confrontato un gruppo di 18 pazienti che sono stati somministrati solfato ferroso (80 mg / die) per 12 settimane con un gruppo di 5 pazienti che sono stati somministrati con placebo. Ha obiettato una diminuzione significativa dei punteggi ottenuti sulla scala di valutazione del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD-RS) e sulla stampa clinica globale (P0,01), senza trovare differenze nei punteggi delle scale Conners Bilancia per i genitori e gli insegnanti. Il trattamento è stato particolarmente efficace nel ridurre i valori di disattenzione di ADHD-RS.

La definizione di “Ferropenia” basata sui valori di ferritina sierica è molto variabile in base ai diversi studi, variando tra 12-45NG / ML28. Abbiamo basato lo studio condotto da Konofal et al., In cui considerano che quei valori di ferritina sierica ≤ 30ng / ml27 hanno una ferropenia. In altre condizioni, come SPI, ci sono studi che consigliano di iniziare il trattamento con integratori ferri in caso di valori di ferritina ≤ 50ng / ml29,30. Sebbene la figura di ferritina sierica di 30ng / ml possa sembrare molto alta e in molti casi è considerato normale, il che determina la necessità di un trattamento con integratori ferrosi è la quantità di ferro nel fluido cerebrospinale (LCR), che è in forma di ferritina. Infatti, è stato dimostrato che i valori di ferritina sierica possono essere normali in soggetti con scarsi ferritina nel LCR31.

Nella nostra serie, il trattamento per 3 mesi con supplementi ferrosi raggiunti il controllo completo dei sintomi in 5 dei 17 pazienti trattati (29,41%). Durante l’analisi dei sottotipi, il trattamento è stato efficace (scomparsa dei sintomi senza la necessità di un trattamento stimolante) nel 55% dei disattenti e in uno degli altri sottogruppi; Una risposta parziale è stata ottenuta al 33,3% dei disattenti e nel 12,5% di non Inatenticità e non ha prodotto alcuna variazione dei sintomi nell’11,1% degli inattenti e all’87,5% del Gruppo di non Inatentato. Pertanto, la probabilità di ottenere una risposta completa dopo che gli integratori più ferri erano più elevati in pazienti con ADHD disattento (P = 0,02).

Nel nostro campione, la ferropenia era più frequente nei pazienti con sottotipo ADHD disattento (65.79 % vs. 31,18%; p = 0,01). Sebbene il rapporto ferro e ADHD sia stato studiato in diversi studi, ci sono pochissimi riferimenti riguardo ai sottotipi ADHD. Ci sono 2 posti di lavoro che, a differenza del nostro, trovano una relazione tra il grado di ferropenia e il grado di iperattività-impulsività, anche se senza raggiungere il significato statistico21,23. Invece, numerosi studi affermano che la ferrropenia in bambini sani è associata ai problemi di cura, che sarebbe compatibile con i risultati del nostro lavoro3,5,7.

Negli ultimi anni vi sta crescendo prove di una relazione bidirezionale tra Epilessia e ADHD. Pertanto, il 30-40% dei pazienti epilettici presenta una caratteristica di sintomatologia dell’ADHD, essendo il principale disturbo neuropsichiatrico nei bambini scolastici epilettici32. Allo stesso modo, nei pazienti con ADHD è più frequente da presentare anomalie epilettiche elettroencefalografiche in veglia rispetto alla popolazione generale: 6-7,5% 33.34, raggiungendo anche il 51% nel sonno. Probabilmente condividono le stesse basi patofisiologiche, anche se le ragioni di questa relazione continuano senza essere conosciute completamente36. Nella nostra serie, il 13,3% ha rinviato la storia precedente dell’epilessia e il 15% ha presentato anomalie epilettiforme a EEG.Queste percentuali, un po ‘più anziane di quelle descritte in altre serie, possono essere dovute alla natura del nostro centro, un ospedale di terzo livello con un’unità specifica per il trattamento dell’epilessia infantile, che rende molti pazienti seguiti dalla storia precedente. Epilessia .

L’altro disturbo in cui vi è anche una relazione bidirezionale con ADHD è SPI, in modo che il 25% dei bambini con SPI abbia criteri diagnostici di ADHD e il 12-35% dei bambini con ADHD presentano sintomi di SPI14 . L’SPI è caratterizzato da un’urgente necessità di muovere le gambe di solito accompagnate da una sensazione spiacevole, sintomi che migliorano con il movimento e peggiorano a riposo e alla fine della giornata. Entrambi i disordini condividono un meccanismo fisiopatologico simile basato sulla ferropenia e sul disturbo del sistema dopaminergico37. Nei bambini con ADHD, la Ferropenia è un fattore di rischio per lo sviluppo di SPI38 e uno studio ha dimostrato che in quei pazienti ADHD che associati ai valori di Spi Ferritin erano minori. Sebbene sia dimostrato che il contributo dei supplementi di ferro orale migliora i sintomi di SPI in pazienti con ferrolia, non lo abbiamo obiettato nella nostra serie (nessuno dei 2 pazienti trattati migliorarono la sintomatologia di SPI). Potrebbe essere perché, nonostante i supplementi di ferro, erano 2 pazienti unici che non hanno raggiunto i valori di ferritina oltre 30ng / ml.

ADHD è un’immagine clinica di un’enorme eterogeneità clinica risultante dalla combinazione di diversi sottotipi clinici e un’elevata comorbilità neurologica e psichiatrica. Inoltre, la sua patofisiologia è complessa e numerosi fattori ambientali, biologici e genetici intervengono. La conseguenza di questa complessità è che “non ci sono 2 pazienti ADHD uguali”. Pertanto, non possiamo aspettarci che la ferropenia sia una conclusione costante nei bambini con ADHD, ma è un fattore causale in alcuni dei pazienti con ADHD.

Le limitazioni del nostro studio sono fondamentalmente la dimensione scarsa del campione , non è stato in grado di ottenere informazioni dal personale didattico e non aver confrontato l’efficacia del trattamento con un gruppo di controllo a cui verrà somministrato il placebo.

Questo è il primo studio pubblicato nelle nostre conoscenze nella nostra conoscenza del Uno ha studiato il rapporto della ferropenia secondo i diversi sottotipi di ADHD. Abbiamo trovato una relazione chiara tra i bassi livelli di ferritina e il sottotipo disattento, in modo che l’ADHD disattento fosse quelli che più frequentemente depositano la ferrropenia e quelli che meglio hanno risposto al trattamento con integratori ferrosi. Sebbene siano necessari più studi in doppio cieco sull’efficacia degli integratori di ferro, sono necessari per via orale in pazienti con ADHD, riteniamo che il trattamento con integratori ferrosi può essere un’alternativa efficace nel trattamento dei pazienti con ADHD e ferropenia, specialmente in quelli con sottotipo disattento.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere conflitto di interessi.

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