Utilidade de ferro no tratamento de transtorno de atenção e déficit de hiperatividade | Anais de pediatria

introdução

Ferro é necessário para um desenvolvimento adequado do sistema nervoso central (SNC), desempenhando um papel importante na sinaptogênese, DendriteGenesis, mielinização, metabolismo cerebral sistemas de energia e neurotransmissão (sistemas dopaminérgicos, serotoninérgicos e gabaérgicos) 1. Durante 4 décadas, há muitos estudos que foram comprovados, seja através de testes neuropsicológicos ou testes neurofisiológicos, que a ferrópenia em crianças (mesmo sem anemia) tem sido relacionada a alterações de desenvolvimento psicomotor, problemas emocionais comportamentais e vários distúrbios de aprendizagem que incluem O atraso da linguagem, dislexia, discalculia, problemas de memória visuoespacial e desatenção2-4. Parece que os primeiros 2 anos de vida são um “período crítico” no qual os níveis adequados de ferro no nível SNC são necessários para o desenvolvimento psicomotor adequado5. Nos alunos, o tratamento de ferro de crianças ferophenic (com e sem anemia) parece ser corrigido em muitas ocasiões o desordenamento neurocognitivo secundário6.7.

Ferro exerce um papel fundamental no bom funcionamento do sistema dopaminérgico, em Ser particular de coenzima de tirosina hidroxilase (responsável pela síntese de dopamina) e monoaminoxidase (responsável pela degradação da dopamina). O ferro está localizado no nível cerebral, juntamente com os neurônios dopaminérgicos e parece que seu déficit (Ferropenia) diminui a densidade dos receptores D2 e D4, bem como altera sua operação8. No nível comportamental, a alteração do metabolismo de dopamina se traduz em distúrbios da memória, aprendizagem, atenção, inibição e funções executivas, por isso não é de surpreender que a dopamina seja considerada fundamental na fisiopatologia do transtorno de déficit de atenção e da hiperatividade (TDAH) 9.

TDAH é a doença neuropsiquiátrica mais frequente na infância e adolescência, afetando 4,5% dos alunos espanhóis10. É caracterizado pela combinação variável de sintomas de desatenção, preocupação e impulsividade, em uma intensidade que causa alterações funcionais em diversas áreas da vida do paciente. Você pode diferenciar 3 subgrupos: adhd de predominância inativa, TDAH hiperativo e TDAH misto. A etiologia do TDAH é multifatorial, sendo provavelmente o resultado da combinação de fatores genéticos (taxa de herança: 0,76), fatores ambientais e fatores biológicos (neurotransmissores). As evidências que apontam para uma possível disfunção dopaminérgica são vários: a maioria dos genes envolvidos está relacionada ao metabolismo do dopamina (gene do receptor D2, gene do receptor D2, gene do receptor Data1 …), é a terapêutica alvo dos principais tratamentos farmacológicos (metilfenidato e dexanfetamina) e os recentes estudos de neuroimagem funcional mostram uma disfunção dopaminérgica no nível dos circuitos froinstríacos.

Nos últimos anos, vários estudos mostram que há uma relação de ferro – Dopamina-TDAP, proporcionando evidências cada vez mais consistentes que relacionar o TDAH com o metabolismo Iron11. Em contraste, a eficácia da correção da Ferropenia através de suplementos ferrosos em pacientes com TDAH tem sido mal estudado, de modo que o objetivo de nosso trabalho foi analisar o impacto da Ferropenia nos sintomas dos pacientes com TDAH e o possível benefício de correção através de suplementos férricos de tanques de ferro no controle dos sintomas desse distúrbio.

Pacientes e métodos

O estudo foi prospectivo e incluiu todos os pacientes com 6-17 anos de idade diagnosticados de TDAH no serviço de neurologia infantil do A criança Jesús de Madrid Hospital. Todos os pacientes foram diagnosticados por um neurologista infantil de acordo com os critérios de “Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – Quarta Edição” (DSM-IV). Os sintomas foram quantificados por teste de TDAH específico: os pais foram aplicados ao Swanson, Nolan e Pelham (Snap-IV) escala e professores foram aplicados à escala de avaliação de déficit de atenção e do transtorno de hiperatividade (EDAH) 12 na anamnésia que ele se perguntou pela presença de Comorbidade neurológica (alterações de desenvolvimento psicomotor, distúrbios de aprendizagem, tiques e epilepsia), comorbidade psiquiátrica e especificamente pela presença dos critérios diagnósticos de síndrome de pernas inquietas (SPI) 13.Todos os pacientes com alteração cognitivo (quociente intelectual

foram excluídos foram determinados pela quantificação da ferritina sérica, que é um composto relacionado às reservas totais de ferro do organismo, sendo o marcador mais prece de Ferropenia14. Valores abaixo de 10-12ng / ml refletem que os depósitos de medula óssea são insuficientes, então a anemia será desenvolvida; mas os sintomas neurológicos devido à diminuição do ferro no nível do SNC podem aparecer antes da presença de anemia.

em todos os pacientes, Uma análise de sangue foi realizada em que hemograma, ferritina, hormônios tireoidianos (TSH e livre T4) foi determinado, bem como um eletroencefalograma (EEG) de vigília de acordo com o sistema internacional (10-20).

Os pacientes com ferropenia foram oferecidos tratamento com sulfato ferroso (4 mg / kg / dia, máximo 80mg / dia) por 3 meses; com controle analítico (hemograma e ferritina) e subseqüente clínico (i NCLUDING SNAP-IV e Edah Balas).

A análise estatística foi realizada usando o software SPSS VS.12.0 para comparação entre os sintomas de pacientes com e sem ferropenia, e comparar a eficiência do tratamento com suplementos férricos entre os suplementos O Grupo TDAH desatento e TDAH não-desatento, usando o teste de Chi para Pearson Square.

Resultados

O número de pacientes incluídos no estudo foi de 60: 12 meninas e 48 crianças, com idade média de 9,02 anos (intervalo 6-14). O subtipo desatento foi o mais frequente (53,3%). A maioria dos pacientes (63,33%) apresentou Ferropenia. A hemoglobina, o hematócrito e o volume corpuscular médio eram normais para a idade de todos os pacientes do estudo. As características clínicas de grupos com e sem uma ferropenia são descritos na tabela 1.

tabela 1.

Características clínicas de pacientes (de acordo com níveis de ferritina)

Ferritina ≤ 30 Ferritin > χ2
38 (63,33%) 22 (36, 66%
idade (anos) média de 9.5 ± 3,05 7,95 ± 1,76
Comorbidade psiquiátrica 7/38 (18,42%) 4/22 (18,18% p = 0,63
Comorbidade neurológica 14/38 (36,84%) 8 / 22 (36,36%) p = 0,59
fundo do epil. EPSIA 5/38 (13,16%) 3/22 (13.64%) p = 0,62
tics 10/38 (26,31%) 3/22 (13,64%) p = 0,16
subtipo
Adicionar intento 25/38 (65,79%) 7/22 (31,18%) p = 0,01
não -Inatergenta 13/38 (34,21%) 15/22 (68,82%)
Pertes de síndrome PRONTADVEVIS provável 4/32 (12,5%) 1/21 (4,77%) p = 0,33
Anomalias Paroxi Eletroencefalográficas 4/38 (10, 53%) 5/22 (22,73%) p = 0,183

Quando comparar os pacientes com e sem Ferropenia, o subtipo desatento foi o mais frequente entre os valores séricos de ferritina

ng / ml 67,79% vs. 31,18%; p = 0,01). Não encontramos diferenças estatisticamente significantes no resto das variáveis clínicas. Encontramos mais pacientes com critérios clínicos compatíveis com a SPI provavelmente no grupo de pacientes com ferropenia (12,5% vs. 4,77%), embora sem atingir um significado estatístico.

Oito dos pacientes apresentaram uma pintura de epilepsia prévia que foi controlado no momento do diagnóstico (13,33%). Apenas um deles estava recebendo tratamento antiepiléptico durante o estudo (levetiracetam). No EEG, anomalias epileptiformes subclínicas foram observadas em 9 pacientes (15%), dos quais a maioria não apresentou previamente crises epilépticas (7/9).

dos 38 pacientes que ofereceram tratamento com ferrosos Suplementos, eles só concordaram em iniciá-lo 17 (44,74%). Aos 3 meses, foi realizado um controle clínico em que os sintomas foram quantificados por escalas específicas (Snap-IV e EDAH), e foi comparado com a sua situação de linha de base.A resposta ao tratamento foi classificada como: “Sem resposta” naqueles pacientes em que o tratamento com suplementos férricos não havia melhorado sintomas, foi iniciado tratamento com estimulantes (metilfenidato); “Resposta Parcial” naquelas em que uma melhoria parcial havia ocorrido dos sintomas, mas necessária para iniciar o tratamento específico com estimulantes (metilfenidato) e “resposta completa” naqueles pacientes em que o controle dos sintomas foi completado (quantificado por escalas específicas de TDAH ) e não precisava de tratamento com estimulantes.

Globalmente, nesses 17 pacientes, os efeitos do tratamento foram: resposta total em 5 (29,41%), “resposta parcial” em 4 (23,53%) e ” Sem resposta “em 8 (47,06%). Ao comparar a eficácia do tratamento entre o subtipo desatento e o subtipo não desatento (hiperativo e misto), os suplementos férricos foram mais eficazes no grupo TDAH desatento (Figura 1). Assim, dos 8 pacientes do subtipo não desatento, o tratamento não foi eficaz em 7 (“sem resposta”) e em uma resposta foi parcial. Dos 9 do subtipo desatento, a resposta ao tratamento foi completa em 5 (55%), a resposta foi parcial em 3 e em um tratamento não foi eficaz em uma (“sem resposta”). A probabilidade de obter uma resposta completa de sintomas após o tratamento com suplementos ferrosos foi maior em pacientes com TDAH desatento (5 pacientes) do que em TDAH não desatento (sem paciente) (χ2 p = 0,02).

DIV>

Não há resposta: Eu não melhorei os sintomas, necessário tratamento com estimulantes. Resposta parcial: Melhoria parcial da sintomatologia, tratamento exigido com estimulantes. Resposta: Controle completo dos sintomas, não exigiu tratamento com estimulantes.
Figura 1.

Nenhuma resposta: Sem melhora dos sintomas, tratamento necessário com o tratamento estimulantes. Resposta parcial: Melhoria parcial da sintomatologia, tratamento exigido com estimulantes. Resposta Completa: Controle completo dos sintomas, não exigiu tratamento com estimulantes.

(0.06MB).

dos 2 pacientes com provável SPI que receberam tratamento com ferro, em nenhum desapareceu os sintomas, embora os valores de ferritina sérica após O ferro suplementa por via oral, eles ainda eram inferiores a 30ng / ml. Nenhum dos pacientes que receberam tratamento de ferro relatado efeitos colaterais da consideração.

Conclusões

Ferropenia parece alterar o funcionamento do sistema dopaminérgico no SNC e contribui para a aparência de sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade característica de Pacientes com TDAH. Na literatura médica existem vários estudos que relacionam ferro na fisiopatologia do TDAH:

  • Cortese em 2011 realizaram estimativas de ferro cerebral por ressonância magnética craniana em 18 crianças com TDAH e 18 controles, objetivando concentrações de ferro inferiores em um nível thalamic em pacientes com adh15.

    Vários estudos de caso-controle objetivam que a Ferropenia (definida por níveis baixos de ferritina sérica) é mais frequente em crianças com TDAH do que em controles saudáveis16-18.Am Vários estudos que não encontraram uma relação entre TDAH e Ferritina19, uma meta-análise recente realizada pelos 5 principais estudos concluíram que os baixos níveis de ferritina sérica estão relacionados a uma maior suscetibilidade de apresentar TDAH na infância (p = 0,003) 11. / p>

  • Ferritina foi inversamente ligada à gravidade do TDAH em vários estudos, para que as crianças com valores Ferritina sérica inferior foram os mais desativos, impulsivos e hiperativos21-24.

  • Uma correlação positiva entre a ferritina também foi mostrada e uma sensibilidade ao tratamento com psicoestimulantes, de modo que seria necessária uma quantidade maior de medicação estimulante em crianças com TDAP e Ferropenia para controlar os sintomas22.

  • até 65-80% das crianças com TDAH apresentar algum tipo de distúrbio comórbido, especialmente psiquiátrico. Em 2 estudos, a Ferropenia foi significativamente relacionada mais propensa a apresentar comorbidades psiquiátricas: grau de oposicionismo17 e distúrbios comportamentais23.

em nosso estudo, 63,3% dos pacientes com TDAH apresentado Níveis de ferritina inferior a 30ng / ml, uma porcentagem um pouco menor do que a descrita em estudos anteriores21, mas reflete a alta incidência de Ferropenia neste grupo de pacientes.

Embora essas descobertas indiquem que o tratamento de ferro poderia supor uma melhoria nos sintomas do TDAH, há poucos estudos que avaliaram o tratamento de ferro nesses pacientes. Além de comunicações de casos isolados em que se refere a melhoria dos sintomas após o tratamento com ferro por oralmente25, existem apenas 2 empregos que estudaram a eficácia do tratamento com suplementos ferrosos em pacientes com TDAH. O primeiro a propor tratamento com ferro foi corporal, em 1997, em 14 crianças de 7-11 anos diagnosticados com TDAH ao qual administraram citrato ferroso por 30 dias (5mg / kg / dia), independentemente dos valores de ferritina. A sintomatologia foi quantificada antes e após o tratamento através da escala de escala de classificação de Conners para pais e professores. Eles descobriram que o aumento da ferritina sérica estava relacionado a uma diminuição na sintomatologia do TDAH de acordo com os pais, não encontrando essa relação nas avaliações dos professores26. O segundo trabalho é um estudo de caso-controle publicado em 2008 por Konofal em 23 pacientes não anêmicos de 5-8 anos de idade com ferritina sérica

ng / ml27. Ele comparou um grupo de 18 pacientes administrados de sulfato ferroso (80mg / dia) por 12 semanas com um grupo de 5 pacientes que foram administrados placebo. Objetou uma diminuição significativa nas pontuações obtidas na escala de classificação do transtorno de hiperatividade de déficit de atenção (TDAH-RS) e na impressão clínica global (P0,01), sem encontrar diferenças na escala de classificação de escala de escala para pais e professores. O tratamento foi especialmente eficaz na redução dos valores de desatenção de ADHD-RS.

A definição de “Ferropenia” com base nos valores de ferritina sérica é muito variável de acordo com os diferentes estudos, variando entre 12-45ng / ML28. Temos baseado o estudo realizado por Konofal et al., Em que consideram que esses valores de ferritina sérica ≤ 30ng / ml27 têm uma ferrópenia. Em outras condições, como SPI, há estudos que recomendam iniciar o tratamento com suplementos férricos no caso de valores de ferritina ≤ 50ng / ML29,30. Embora a figura de ferritina sérica de 30ng / ml possa parecer muito alta e, em muitos casos, é considerado normal, o que determina a necessidade de tratamento com suplementos ferrosos é a quantidade de ferro no líquido cerebrospinal (LCR), que é em forma de ferritina. De fato, foi demonstrado que os valores de ferritina sérica podem ser normais em indivíduos com ferritina escassa no LCR31.

Em nossa série, tratamento por 3 meses com suplementos ferrosos alcançados Controle total de sintomas em 5 dos 17 pacientes tratados (29,41%). Ao analisar por subtipos, o tratamento foi eficaz (desaparecimento dos sintomas sem a necessidade de tratamento estimulante) em 55% do desatento e em qualquer um dos outros subgrupos; Uma resposta parcial foi obtida em 33,3% do desatento e em 12,5% de não-ematenty, e não produziu nenhuma mudança nos sintomas em 11,1% dos desatentos e em 87,5% do grupo de não-inaturantes. Portanto, a probabilidade de obter uma resposta completa depois que os suplementos férricos foi maior em pacientes com TDAH desatento (p = 0,02).

Em nossa amostra, a Ferropenia era mais frequente em pacientes com subtipo adhd desatento (65,79 % vs. 31,18%; p = 0,01). Embora o rácio de ferro e TDAH tenha sido estudado em vários estudos, há muito poucas referências sobre os subtipos do TDAH. Existem 2 empregos que, ao contrário do nosso, encontram uma relação entre o grau de Ferropenia e o grau de impulsividade da hiperatividade, embora sem atingir significância estatística21,23. Em vez disso, numerosos estudos afirmam que a Ferropenia em crianças saudáveis está associada aos problemas de atendimento, o que seria compatível com os achados do nosso trabalho3,5,7.

Nos últimos anos, há evidência crescente de uma relação bidirecional entre epilepsia e adhd. Assim, 30-40% dos pacientes epilépticos apresentam uma característica de sintomatologia do TDAH, sendo este o principal distúrbio neuropsiquiátrico em crianças da escola epiléptica32. Da mesma forma, em pacientes com TDAH, é mais frequente que apresentem anomalias epilépticas eletroencefálicas em vigília do que na população geral: 6-7,5% 33,34, atingindo até 51% no sono. Eles provavelmente compartilham a mesma base fisiopatológica, embora as razões para este relacionamento continuem sem ser conhecido completamente36. Em nossa série, 13,3% referiam histórico anterior de epilepsia e 15% apresentaram anormalidades epileptiformes na EEG.Essas porcentagens, um pouco mais antigas do que as descritas em outras séries, podem ser devidas à natureza do nosso centro, um hospital de terceiro nível com uma unidade específica para o tratamento da epilepsia infantil, que faz com que muitos dos pacientes sejam seguidos pela história anterior. Epilepsia .

O outro distúrbio em que também há um relacionamento bidirecional com o TDAH é SPI, de modo que 25% das crianças com SPI têm critérios diagnósticos de TDAH e 12-35% das crianças com TDAH presentes sintomas de SPI14 . O SPI é caracterizado por uma necessidade urgente de mover as pernas geralmente acompanhadas por uma sensação desagradável, sintomas que melhoram com o movimento e pioram em repouso e no final do dia. Ambos os distúrbios compartilham um mecanismo fisiopatológico similar baseado na Ferropenia e na desordem do sistema dopaminérgico37. Em crianças com TDAH, a Ferropenia é um fator de risco para o desenvolvimento do SPI38 e um estudo mostrou que, naqueles pacientes com TDAH que associados os valores de ferritina SPI foram menores. Embora pareça demonstrado que a contribuição dos suplementos orais de ferro melhora os sintomas da SPI em pacientes com Ferropenia, não objetivamos em nossa série (nenhum dos 2 pacientes tratados melhoraram a sintomatologia da SPI). Pode ser porque, apesar de suplementos de ferro, foram 2 pacientes únicos que não atingiram valores de ferritina acima de 30ng / ml.

adhd é uma imagem clínica de uma enorme heterogeneidade clínica resultante da combinação de vários subtipos clínicos e uma alta comorbidade neurológica e psiquiátrica. Além disso, sua fisiopatologia é complexa e numerosos fatores ambientais, biológicos e genéticos intervêm. A conseqüência dessa complexidade é que “não há 2 pacientes iguais do TDAH”. Portanto, não podemos esperar que a Ferropenia seja uma constante encontrar em crianças com TDAH, mas é um fator causal em alguns dos pacientes com TDAH.

As limitações do nosso estudo são fundamentalmente o tamanho escassamente da amostra , não foi capaz de obter informações da equipe de ensino e não compararam a eficácia do tratamento com um grupo controle ao qual o placebo será administrado.

Este é o primeiro estudo publicado em nosso conhecimento em nosso conhecimento Um estudou a relação da Ferropenia de acordo com os diferentes subtipos de TDAH. Encontramos uma relação clara entre baixos níveis de ferritina e o subtipo desatento, de modo que o TDAH desatento era aqueles que mais freqüentemente arquivados ferropenia e aqueles que melhor responderam ao tratamento com suplementos ferrosos. Embora estudos mais duplos-cegos sobre a eficácia dos suplementos de ferro são necessários por via oral em pacientes com TDAH, consideramos que o tratamento com suplementos ferrosos pode ser uma alternativa eficaz no tratamento de pacientes com TDAP e Ferropenia, especialmente naqueles com subtipo desatento. / P> Conflito de interesses

Os autores declaram que não tenho conflito de interesses.

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